至正二十三年二月，早已占领了濠州的张士诚，趁安丰空虚之机，遣其将吕珍进攻安丰。刘福通等顽强抵抗，小明王遣人向朱元璋求救，朱元璋率军救出小明王等，安置在滁州。二十六年十二月，朱元璋部将廖永忠迎归小明王至应天，途经瓜步，将其沉死。宋亡。

南方红巾军在元军高邮大败后，乘机吸收了一部分元军，壮大了自己的队伍。至正十五年正月，天完将倪文俊率领红巾军占领沔阳。十六年正月，天完政权据汉阳为都，以倪文俊为丞相，改元太平。十七年九月，倪文俊谋杀徐寿辉篡夺帝位没有成功，自汉阳逃奔黄州，被部将陈友谅杀死。陈友谅夺得军权后，把进攻重点放在东南，十八年正月，与巢湖水师赵普胜攻克安庆，乘胜连克江西、福建许多地区。陈友谅为篡夺天完帝位，于十九年九月先杀赵普胜，同年底，又逼徐寿辉徙都江州，伏杀其部属，自称汉王。二十年五月，陈友谅攻占太平，杀害徐寿辉，自称皇帝，国号大汉，改元大义。闰五月，陈友谅出兵集庆，企图一举消灭朱元璋，却在龙湾中伏大败而归。

陈友谅杀徐寿辉后，天完陇蜀省右丞明玉珍在四川重庆称陇蜀王，脱离陈友谅独立。至正二十二年三月建国大夏，改元天统，自称皇帝，占据全蜀，进兵云、贵，但在进攻盘踞于云南的元梁王时，不利而退。

张士诚在高邮转危为安后，至正十六年二月，攻克平江路（今江苏苏州），改平江路为隆平府。分兵克常州、松江、湖州、杭州。这时朱元璋的军队已克集庆，势力向东伸张，两军发生交战。十七年，朱元璋连克长兴、常州、泰兴、江阴、常熟等地，张士德也在常熟为朱元璋军擒获。张士诚投降元朝，被封为太尉。他在军事上继续与红巾军为敌，在政治经济上支持元朝统治，生活上腐朽堕落。趁宋政权三路北伐的时机，势力扩张到济宁、濠州一带。二十三年春出兵安丰，逐走小明王。九月自称吴王。

方国珍自至正八年至十四年六年间，曾三降元朝。十六年三月，又降元，官至江浙行省参知政事。十八年底，朱元璋的军队已经东下衢州、婺州，逼近方国珍割据的温、台、庆元诸路。次年，方国珍献温、台、庆元三郡之地于朱元璋，被授为福建行省平章政事。不久，又接受元江浙行省平章政事职，并于至正二十年至二十三年，每年派大批海船，运送张士诚的十余万石粮到元大都去。顺帝封他为江浙行省左丞相，赐爵衢国公。

垂死挣扎的元末统治集团脱脱在高邮前线被贬后，元朝统治集团更加腐朽不堪，内部倾轧，军阀混战，终于到了不可收拾的地步。哈麻因阴荐西番僧“演揲儿”（意为“大喜乐”）法，深受元顺帝妥欢贴睦尔所宠，继任中书左丞相，弟雪雪拜御史大夫，妹婿秃鲁帖木儿亦受宠。顺帝终日过着荒淫无耻的生活，“怠于政事，荒于游宴”，国家大权尽归哈麻兄弟。哈麻、雪雪阴谋废顺帝，立皇太子爱猷识理达腊，并杀秃鲁帖木儿等。事泄，反被顺帝、秃鲁帖木儿定计杀掉。顺帝命搠思监为右丞相、太平为左丞相。皇太子生母奇皇后与爱猷识理达腊仍谋废立，令宦官朴不花与左丞相太平商议，太平不肯，于是宫廷内分为支持皇太子的搠思监、朴不花一派和支持顺帝的老的沙、秃鲁帖木儿一派。

元末农民起义爆发后，元军在起义军打击下土崩瓦解。但依靠地主武装起家的察罕帖木儿、答失八都鲁、李思齐、张良弼等逐渐崛起，形成了新的军阀集团。答失八都鲁在北方红巾军的打击下兵败病死，其子孛罗帖木儿继之察罕帖木儿死后，其养子扩廓帖木儿继之。这四家军阀出于争权夺利，长期以来互相攻伐不已。皇太子为了控制朝政，以扩廓帖木儿为外援，老的沙等则依靠孛罗帖木儿来对抗。

至正二十四年，右丞相搠思监、朴不花指责孛罗帖木儿图谋不轨，于是就下诏削其官爵，解其兵权。孛罗帖木儿拒不从命，遣秃坚帖木儿出兵大都，顺帝不得已将搠思监、朴不花缚送给他，并复其官爵。皇太子很不甘心，命扩廓帖木儿出兵攻打孛罗帖木儿，孛罗帖木儿又出兵攻大都，皇太子战败，逃奔冀宁。孛罗帖木儿人大都，顺帝命孛罗为中书右丞相，节制天下军马，老的沙为平章政事，秃坚帖木儿为御史大夫。二十五年，皇太子下令扩廓帖木儿讨孛罗帖木儿，孛罗战败。七月，孛罗帖木儿被刺死于宫中，余党被杀。九月，皇太子和扩廓帖木儿入京，命扩廓帖木儿为中书左丞相。奇皇后要扩廓逼顺帝让位，扩廓不从，请求带兵外出。闰十月，顺帝封扩廓为河南王，代皇太子总制关、陕、晋、鲁诸道兵马，出征南方。但李思齐不服。二十七年，李思齐、张良弼、孔兴、脱列伯等结成联盟，与扩廓交战。十月，顺帝罢扩廓兵权，其原统军兵由白琐住、虎林赤、貊高等分别统率。另立抚军院，由皇太子总制天下兵马，专防扩廓。这时朱元璋即将北伐，元朝行将灭亡。

朱元璋领导的统一战争至正十二年，定远富豪郭子兴于濠州（今安徽凤阳东北）起义。朱元璋原是郭子兴部亲兵，以战功升为总兵。郭死后，升任左副元帅。十五年，收降部分巢湖水师，渡长江东进。十六年，据集庆，宋政权任命他为江南行省左丞相。屡败陈友谅、张士诚，势力扩展至苏、浙、皖、赣。